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水處理系統的規模取決于原水水質、生產用水量及工藝對水質的要求，其中原水水質和工藝對水質的要求決定制水流程的繁簡，而用水量只決定設備的大小。一般來說原水為自來水時，預處理的設備較少，而當工藝對水質的要求較高時，用于去離子水、除菌及除微粒的設備較全。水處理系統動態變化較大，原水幾天前的抽樣結果往往在幾天后是無效的；而另一方面，這些原水卻又被用來大批量地生產極其昂貴的藥品，因此從某種程度而言，水處理裝置又是不可靠的，必須事先進行驗證，然后進行日常嚴密地監測和控制。

水系統驗證的目的就在于考驗該水處理系統在未來可能發生的種種情況下，有可能穩定地供應數量和質量地合格用水，驗證就意味著要提供這方面文字性的證據。要完成這一任務，就需要在一個較長的時間內，對系統在不同運行條件下的狀況進行抽樣試驗。

本章主要闡述藥品生產企業普遍使用的純化水（ Purified Water ）、注射用水（ Water for Injection ） , 包括清潔蒸汽（ Pure Steam ）的驗證。至于某些特定生產工藝采用的軟化水（如鍋爐用的軟化水）、大容量注射劑使用的冷卻用水、初淋水、終淋水、氨水等詳見以后幾個篇章中關于生產工藝驗證中的論述。滅菌注射用水則可作為注射劑看待，詳見注射劑驗證的有關內容。

第二節 GMP 對工藝用水的要求

北京海揚生產的純化水設備在藥品生產企業的工藝用水主要是指制劑生產中洗瓶、配料等工序以及原料藥生產的精制、洗滌等工序所用的水。水的名稱應避免和水的制造過程有關，如去離子水、除鹽水、蒸餾水這樣的名稱，即水的制造過程與其名稱脫鉤，而是從化學和微生物的角度根據質量指標對水進行分類（如中國藥典規定純化水可以用三種不同方法制得，將來可能還會有更好得方法）。

注射用水一般用純化水通過蒸餾法（還有反滲透法和超濾法）制得，化學純度高達 99.999% ，無熱原。因純蒸汽的制備過程與用蒸餾水制備注射用水的過程相同，可使用同一臺多效蒸餾水機或單獨的純蒸汽發生器，故將純蒸汽放在注射用水一起討論。

藥品生產工藝用水的用途見表 2 － 20 。

水質類別	用途	水質要求
飲用水	1、制備純化水的水源 2、口服劑瓶子初洗 3、設備、容器的初洗 4、中藥材、中藥飲片的清洗、浸潤和提取	應符合生活飲用水衛生標準（GB5749－85）
純化水	1、制備注射用水（純蒸汽）的水源 2、非無菌藥品直接接觸藥品的設備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水 3、注射劑、無菌藥品瓶子的初洗 4、非無菌藥品的配料 5、非無菌藥品原料精制	應符合中國藥典標準
注射用水	1、無菌產品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗用水 2、注射劑、無菌沖洗劑配料 3、無菌原料藥精制 4、無菌原料藥直接接觸無菌原料的包裝材料的最后洗滌用水	應符合中國藥典標準
純蒸汽	1、無菌藥品物料、容器、設備、無菌衣或其他物品需進入無菌作業區的濕熱無菌處理 2、培養基的濕熱滅菌	純蒸汽冷凝水應符合中國藥典注射用水標準

純化水水質標準 2 － 21

項目	中國藥典（2000年版）	歐洲藥（2000年增補版）^{= 1 \* GB3 ①}	美國藥典（第24版）^{= 2 \* GB3 ②}
來源	本品為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得	由符合法定標準得飲用水經蒸餾、離子交換或其他適宜方法制得	由符合美國環境保護協會或歐共體或日本法定要求得飲用水經適宜方法制得
性狀	無色澄明液體，無臭、無味	無色澄明液體無臭、無味	－――
酸堿度PH	符合規定	―――	―――
氨	0.3µg/ml	―――	―――
氨化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不揮發物	符合規定	―――	―――
硝酸鹽	0.06µg/ml	0.2µg/ml	―――
重金屬	0.5µg/ml	0.1µg/ml	―――
鋁鹽	―――	用于生產滲析液時需控制此項目	―――
易氧化物	符合規定	符合規定	―――
總有機碳	―――	0.5mg/L	0.5mg/L
電導率	―――	4.3µS/cm(20℃)	符合規定
細菌內毒素	―――	0.25E.U./ml	―――
無菌檢查	―――	―――	符合規定（用于制備無菌制劑時控制）
微生物超標糾正標準^{= 3 \* GB3 ③}	―――	100個/ml	100個/ml

① 歐洲藥典中總有機碳（ TOC ）和易氧化物項目，可任選一項監控。

②美國藥典中規定： a. 企業自用的純化水監測 TOC 和顛倒率，商業用的純化水應符合無菌純水的試驗要求。表中所列為企業自用純化水的監測項目。 b. 純化水不得用于制備腸外制劑。

③微生物超標糾正標準是指微生物污染達到某一數值，表明純化水系統已經偏離了正常運行的條件，應采取糾偏措施，使系統回到正常的運行狀態。

注射用水水質標準表 2 － 22

項目	中國藥典（2000年版）	歐洲藥典（2000年增補版） ①	美國藥典（第24版） ②
來源	本品為純化水經蒸餾所得的水	為符合法定標準的飲用水或純化水經適當方法蒸餾而得	由符合美國環境保護協會或歐共體或日本法定要求得飲用水經蒸餾或反滲透純化而得
性狀	無色澄明，無臭、無味	無色澄明，無臭、無味	―――
pH	5.0-7.0	―――	―――
氨	0.2µg/ml	―――	―――
氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不發揮物	符合規定	―――	―――
硝酸鹽	0.06µg/ml	0.2µg/ml	―――
重金屬	0.5µg/ml	0.1µg/ml	―――
鋁鹽	―――	用于生產滲透液時需控制此項目	―――
易氧化物	符合規定	符合規定	―――
總有機碳	―――	0.5mg/ml	0.5mg/ml
電導率	―――	1.1µS/cm(20℃)	符合規定
細菌內毒素	0.25E.U./ml	0.25E.U./ml	0.25E.U./ml
微生物超標糾正標準 = 3 \* GB3 ③	―――	10個/ml	10個/ml

①歐洲藥典中 TOC 和易氧化物項目，可任選一項監控。

②美國藥典中規定：企業自用的注射用水（原料）監測 TOC 和電導率，商業用的注射用水應符合無菌注射用水的試驗要求。表中所列為企業自用注射用水的監測項目。

③微生物超標糾正標準是指微生物污染達到某一數值，表明注射用水系統已經偏離了正常運行的條件，應采取糾偏措施，使系統回到正常的運行狀態。

“熱原”通常是由細菌產生的，是那些能致熱的微生物的代謝產物，以“細菌內霉素”指標來表示。大多數細菌和許多霉菌都能產生熱，致熱能力最強的是革蘭陰性桿菌的產物。微生物代謝產物中的內毒素是造成熱原反應的最主要因素。細菌內毒素耐熱性強，其尺寸大小約在 1 － 50μm 之間，故可通過一般濾器進入濾液中，但能被活性炭、硅藻土濾器等吸附。熱原本身不揮發，但能在蒸餾時被汽化的水滴帶入蒸餾水中。

總有機碳 TOC=TC( 總碳 ) － IC （無機碳）。由于有機物均含有碳，故燃燒時有機物會釋放出 CO 2 , 測定 CO 2 含量就可間接反映水中有機碳的含量，從而表征有機物的多少，觀察凈化設備和分配系統是否有效。測試方法是將有機分子完全氧化成等同的二氧化碳，測量最終的 CO 2 濃度，所以必須分清無機碳（ IC ）及樣品中分解出來的有機碳。 TOC 測定也可以使用 TOC 分析儀，他可同時測得溫度、電阻率。

中國藥典（ 2000 年版）沒有對純化水的細菌內毒素加以控制；純化水和注射用水都未收載總有機碳的測定。應當指出，總有機碳的指標在一定意義上說明的是對水污染的監控。各種有機污染物，微生物及細菌內毒素經過催化氧化后變成二氧化碳，進而改變水的電導，電導的數據又轉換成總有機碳的量。如果總有機碳控制在一個較低的水平上，意味著水中有機物、微生物及細菌內毒素的污染處于較好的受控狀態。這也是一些驗證資料中將總有機碳作為驗證項目的重要原因。

第三節 GMP 對純化水、注射用水系統的規定

《規范》（ 1998 年修訂）規定：純化水、注射用水的制備、貯存和分配應能防止微生物的滋生和污染。貯罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應避免死角、盲管。貯罐和管道要規定清洗、滅菌周期。注射用水貯罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的貯存可采用 80 ℃以上保溫、 65 ℃以上保溫循環或 4 ℃以下存放。

純化水、注射用水的預處理設備所用的管道一般采用 ABS 工程塑料，也采用 PVC 、 PPR 或其他合適材料的。但純化水及注射用水的分配系統應采用與化學消毒、巴氏消毒、熱力滅菌等相應的管道材料，如 PVDF 、 ABS 、 PPR 等，采用不銹鋼，尤以 316L 型號為。不銹鋼是總稱，嚴格而言分為不銹鋼及耐酸鋼兩種。不銹鋼是耐大氣、蒸汽和水等弱介質腐蝕的鋼，但并不耐酸、堿、鹽等化學侵蝕性介質腐蝕的鋼，并就有不銹性。

表 2 － 23 是無縫不銹鋼管牌號的對照表

中國 GB1220-92標準	美國 AISI	日本 JIS標準	中國 GB1220-92標準	美國 AISI	日本 JIS標準
0Cr17Nil2Mo2 00Cr17Ni14Mo2 0Cr18Ni9	316 316L 304	SUS316 SUS316L SUS304	00Cr19Ni11 1Cr18Ni9Ti 1Cr18Ni9	304L 321 302	SUS304L SUS321 SUS302

表 2 － 24 不同型號不銹鋼合金元素的組成

組成元素	不同型號的化學組成/％			組成元素	不同型號的化學組成/％
組成元素	316L	304	304L	組成元素	316L	304	304L
碳硅錳磷	0.03 1.00 2.00 0.040	0.08 1.00 2.00 0.045	0.03 1.00 2.00 0.045	硫鎳鉬	0.030 16.0-18.5 10.0-15.0 2.5-3.0	0.030 17.0-19.0 8.0-11.0 －	0.030 17.0-19.0 8.0-11.0 －

（一）純化水、注射用水的特點

為了有效控制微生物污染且同時控制細菌內毒素的水平，純化水、注射用水系統的設計和制造出現了兩大特點：一是在系統中越來越多地采用消毒 / 滅菌設施；二是管路分配系統從傳統的送水管路演變為循環管路。

此外還要考慮到管內流速對微生物繁殖的影響。當雷諾數 Re 達到 10,000 形成穩定的流時，才能有效地造成不利于微生物生長地環境條件。相反，如果沒有注意到水系統設計及制造中地細節，造成流速過低、管壁粗糙或管路存在盲管，或者選用了結構不適應的閥門等，微生物完全有可能依賴由此造成的客觀條件，構筑自己的溫床－生物膜，對純化水、注射用水系統的運行及日常管理帶來風險及麻煩。

（二）純化水、注射用水系統的基本要求

純化水、注射用水系統是由水處理設備、存儲設備、分配泵及管網等組成的。制水系統存在著由原水及制水系統外部原因所致的外部污染的可能，而原水的污染則是制水系統最主要的外部污染源。美國藥典、歐洲藥典及中國藥典均明確要求制藥用水的原水至少要達到飲用水的質量標準。若達不到飲用水標準的，先要采取預凈化措施。由于大腸桿菌是水質遭受明顯污染的標志，因此國際上對飲用水中大腸桿菌均有明確的要求。其他污染菌則不作細分，在標準中以“細菌總數”表示，我國規定的細菌總數限度為 100 個 /ml ，這說明符合飲用水標準的原水中也存在著微生物污染，而危及制水系統的污染菌主要是革蘭陰性菌。其他如貯罐的排氣口無保護措施或使用了劣質氣體過濾器，水從污染了的出口倒流等也可導致外部污染。

此外在制水系統制備及運行過程中還存在著內部污染。內部污染與制水污染系統的設計、選材、運行、維護、貯存、使用等因素密切相關。各種水處理設備可能成為微生物的內部污染源，如原水中的微生物被吸附于活性炭、去離子樹脂、顧慮膜和其他設備的表面上，形成生物膜，存活于生物膜中的微生物受到生物膜的保護，一般消毒劑對它不起作用。另一個污染源存在于分配系統里。微生物能在管道表面、閥門和其他區域生成菌落并在那里大量繁殖，形成生物膜，從而成為持久性的污染源。因此國外一些企業對制水系統的設計有比較嚴格的標準。

1 ．對預處理設備的要求

①純化水的預處理設備可根據原水水質情況配備，要求先達到飲用水標準。

②多介質過濾器及軟水器要求能自動反沖、再生、排放。

③活性碳過濾器為有機物集中地，為防止細菌、細菌內毒素的污染，除要求能自動反沖外，還可用蒸汽消毒。

④由于紫外線激發的 255nm 波長的光強與時間成反比，要求有記錄時間的儀表和光強度儀表，其浸水部分采用 316L 不銹鋼，石英燈罩應可拆卸。

⑤通過混合床去離子器后的純化水必須循環，使水質穩定。但混合床只能去除水中的陰、陽離子，對去除熱原使無用的。

2 ．對純化水制取設備的要求

純化水一般可以通過以下任一種方法來獲得：去離子器、反滲透裝置、蒸餾水機。三種設備有不同的要求。

①去離子器可采用混合床，應能連續再生，并具有無流量和低流量時連續流動的措施。

②反滲透裝置在進口處須安裝 3.0μm 的水過濾器。

③蒸餾水機宜采用多效蒸餾水機，其 316L 不銹鋼材料內壁電拋光（ 240 粒）并鈍化處理。

3 ．對注射用水（清潔蒸汽）制取設備的要求

注射用水可通過蒸餾法、反滲透法、超過濾器法等獲得，各國對注射用水的生長方法作了十分明確的規定，如：

①美國藥典（ 24 版）規定“注射用水必須由符合美國環境保護協會或歐共體或日本法定要求的飲用水經蒸餾或反滲透純化而得”。

②歐洲藥典（ 1997 年版）規定“注射用水為符合法定標準得飲用水或純化水經適當方法蒸餾而得。

③中國藥典（ 2000 年版）規定“本品（注射用水）為純化水經蒸餾所得的水“。

可見注射用水用純化水經蒸餾而得是世界公認的方法，而清潔蒸汽可用同一臺蒸餾水機或單獨的清潔蒸汽發生器獲得。

蒸餾法對原水中不發揮性的有機物、無機物，包括懸浮物、膠體、細菌、病毒、熱原等雜質有很好的去除作用。蒸餾水機的結構、性能、金屬材料、操作方法以及原水水質等因素，均會影響注射用水的質量。多效蒸餾水機的“多效”主要是節能，可將熱能多次合理使用。蒸餾水機去除熱原的關鍵部件是汽－水分離器。

對蒸餾水水機的要求是：

①采用 316L 醫藥級不銹鋼制的多效蒸餾水機或清潔蒸汽發生器；

②電拋光（ 240 粒）并作鈍化處理；

③裝有測量、記錄和自動控制電導率的儀器，當電導率超過設定值時自動轉向排水。

4 ．對貯水容器（貯罐）的基本要求

對貯水容器的總體要求是防止生物膜的形成，減少腐蝕，便于用化學品對貯罐消毒；貯罐要密封，內表面要光滑，有助于熱力消毒和化學消毒并能阻止生物膜的形成。

貯罐對水位的變化要作補償，通常有兩種方法：一是采用呼吸器；另一個方法是采用充氮氣的自控系統，在用水高峰時，經無菌過濾的氮氣送氣量自動加大，保證貯罐能維持正壓，在用水量小時送氣量自動減少，但仍對貯罐外維持一個微小的正壓，這樣作的好處是能防止水中氧含量的升高，防止二氧化碳進入貯罐并能防止微生物污染。

對貯罐的要求：

①采用 316L 不銹鋼制作，內壁電拋光并作鈍化處理；

②貯水罐上安裝 0.2μm 疏水性的通氣過濾器（呼吸器），并可以加熱消毒或有夾套；

③能經受至少 121 ℃高溫蒸汽的消毒；

④排水閥采用不銹鋼隔膜閥；

⑤若充以氮氣，須裝 0.2μm 的疏水性過濾器過濾。

5 ．對管路及分配系統的基本要求

管路分配系統的建造應考慮到水在管路中能連續循環，并能定期清潔和消毒。不斷循環的系統易于保持正常的運行狀態。

水泵的出水應設計成“紊流式”，以阻止生物膜的形成。分配系統的管路安裝應有足夠的坡度并設有排放點，以便系統在必要時能夠完全排空。水循環的分配排放系統應避免低流速。隔膜閥具有便于去除閥體內溶解雜質和微生物不易繁殖的特點。

對管路分配系統的要求是：

①采用 316L 不銹鋼管材內壁電拋光作鈍化處理；

②管道采用熱溶式氬弧焊焊接，或者采用衛生夾頭分段連接；

③閥門采用不銹鋼聚四乙烯隔膜閥，衛生夾頭連接；

④管道有一定的傾斜度，便于排除存水；

⑤管道采取循環布置，回水流入貯罐，可采用并聯或串聯的連接方法，以串聯連接方法較好。使用點閥門處的“盲管”段長度，對于加熱系統不得大于 6 倍管徑，冷卻系統不得大于 4 倍管徑。

⑥管路用清潔蒸汽消毒，消毒溫度 121 ℃。

6 ．對純化水和注射用水輸送泵的基本要求

①采用 316L 不銹鋼（浸泡部分），電拋光鈍化處理；

②衛生夾頭作連接件；

③潤滑劑采用純化水或注射用水本身；

④可完全排除積水。

7 ．對熱交換器的基本要求

熱交換器用于加熱或冷卻注射用水，或者作為清潔蒸汽冷卻凝用。其基本要求如下：

①采用 316L 不銹鋼制；

②按衛生要求設計；

③電拋光和鈍化處理；

④可完全排除積水。

（三）純化水和注射用水系統的運行方式

純化水和注射用水系統的運行徐考慮到管道分配系統的定期清潔和消毒，通常有兩種運行方式。

一種是將水像產品一樣作成批號，即批量式運行方式。“批量式”運行方式主要是出于安全性的考慮，因為這種方法能在化驗期內將一定量的水份隔開來，直到化驗有了結論為止。

另一種是連續制水的“直流式”運行方式，可以一邊生產一邊使用。

（四）純化水、注射用水系統的日常管理

制水系統的日常管理包括運行、維修，它對驗證及正常使用關系極大，所以應建立監控、預修計劃，以確保水系統的運行始終出于受控狀態。這些內容包括：

①制水系統的操作、維修規程；

②關鍵的水質參數和運行參數的監測計劃，包括關鍵儀表的校準；

③定期消毒／滅菌計劃；

④水處理設備的預防性維修計劃；

⑤關鍵水處理設備（包括主要的零部件）、管路分配系統及運行條件便更的管理方法。

第五節純化水系統的驗證

一、純化水系統的安裝確認

（一）純化水系統安裝確認所需文件

①由質量部門或技術部門認可的流程圖、系統描述及設計參數；

②水處理設備及管路安裝調試記錄；

③儀器儀表的檢定記錄；

④設備操作手冊及標準操作、維修規程 SOP 。

（二）純化水系統安裝確認的主要內容

純化水系統的安裝確認主要是根據生產要求，檢查水處理設備和管道系統的安裝是否合格，檢查儀表的校準以及操作、維修規程的編寫。

1 ．純化水制備裝置的安裝確認

純化水制備裝置的安裝確認是指機器設備安裝后，對照設計圖紙及供應的技術資料，檢查安裝是否符合設計及規范。純化水處理裝置主要有機械過濾器、活性炭過濾器、電滲析、混合床、水泵、蒸餾水機等，檢查的項目有電氣、連接管道、蒸汽、壓縮空氣、儀表、供水、過濾器等的安裝、連接情況。

2 ．管道分配系統的安裝確認

（ 1 ）管道及閥門的材料

管道采用不銹鋼（ 304 、 316L 、 321 等型號）。不銹鋼材料的特點是： ①鈍化后呈化學惰性； ②易于消毒；③工作溫度范圍廣。

因隔膜便與去除閥體內的溶解雜質，微生物不易繁殖，應采用隔膜閥。

（ 2 ）管道的連接和試壓

如前所述，純水輸送管道應采用熱熔式氬弧焊焊接，要求內壁光滑，應檢查焊接質量，記錄焊接接頭的數量，并做 X 光拍片。由于管道在夾層中難以拍片，采取先拍片的形式。一般采用自動氬弧熱熔式焊機，根據設備手冊先確定焊接控制參數，如流量大小、頻率等，然后再按照此焊接參數焊幾個接頭，在安裝前先拍片（如無條件的可送外拍片），如符合要求，以后在安裝時可控制在這些焊接參數內，可保證焊縫平整光滑。焊接結束后再去離子水進行試壓，試壓壓力為工作壓力的 1.5 倍，無滲漏為合格。

（ 3 ）管道的清洗、鈍化、消毒

不銹鋼管道的處理（清洗、鈍化、消毒）可大致分為純水循環預沖洗→堿液循環清洗→純化水沖洗→鈍化→純化水再次沖洗→排放→純蒸汽消毒等幾個步驟。

①純化水循環預沖洗：準備一個貯液罐和一臺水泵，與需鈍化的管道連成一個循環通路，在貯存罐中注入足夠的常溫去離子水，用水泵加以循環， 15mm 后打開排水閥，邊循環邊排放，能裝一只流量計。

②堿液清洗：準備 NaOH 化學純試劑，加入熱水（溫度不低于 70 ℃）配制成 1 ％（體積濃度）的堿液，用泵進行循環，時間不少于 30min ，然后排放。

③沖洗：將純化水加入貯液罐，啟動水泵，打開排水閥排放，直到各出口點水的電阻率與罐中水的電阻率一致，排放時間至少 30mm 。

④純化： a. 用純化水及化學純的硝酸配制 8 ％的酸液，在 49 － 52 ℃溫度下循環 60min 后排放。 B. 或用 3 ％氫酸（體積分數）、 20 ％硝酸（體積分數）、 77 ％純化水配制溶液，溶液溫度在 25 － 35 ℃，循環處理 10 － 20min ，然后排放。

⑤初始清洗：用常溫鈍化水沖洗，時間不少于 5min 。

⑥最后沖洗：在次沖洗，直到進、出口純化水的電阻率一致。

⑦純蒸汽消毒：將清潔蒸汽通入整個不銹鋼管道系統，每個使用點至少沖洗 15min 。

上述清洗、鈍化、消毒過程及其參數應加以記錄。

（ 4 ）完整性試驗

純化水無菌貯水罐上安裝的各種通氣過濾器必須做完整性試驗。